Фармакологическое действие: Трентал улучшает реологические свойства крови (текучесть) за счет воздействия на патологически измененную деформируемость эритроцитов, ингибируя агрегацию тромбоцитов и снижая повышенную вязкость крови. Трентал улучшает микроциркуляцию в зонах нарушенного кровообращения.
В качестве активного действующего вещества Трентал содержит производное ксантина - пентоксифиллин. Механизм его действия связан с ингибированием фосфодиэстеразы и накоплением цАМФ в клетках гладкой мускулатуры сосудов и форменных элементов крови.
Оказывая слабое миотропное сосудорасслабляющее действие, пентоксифиллин несколько уменьшает общее периферическое сопротивление и незначительно расширяет коронарные сосуды.
Лечение Тренталом приводит к улучшению симптоматики нарушений мозгового кровообращения.
Успех лечения при окклюзионном поражении периферических артерий (например, перемежающейся хромоте) проявляется в удлинении дистанции ходьбы, устранении ночных судорог в икроножных мышцах и исчезновении болей в покое.
Показания к применению: нарушения периферического кровообращения атеросклеротического генеза (например, перемежающаяся хромота, диабетическая ангиопатия), трофические нарушения (например, трофические язвы голени, гангрена).
Нарушения мозгового кровообращения (последствия церебрального атеросклероза, как, например, нарушения концентрации внимания, головокружение, ухудшение памяти), ишемические и постинсультные состояния.
Нарушения кровообращения в сетчатке и сосудистой оболочке глаза, отосклероз, дегенеративные изменения на фоне патологии сосудов внутреннего уха и снижения слуха.
Разберемся в действующем веществе. Пентоксифиллин так же известен как окспентифиллин, является производным ксантина. Ксантин сам по себе является пуриновым основанием в большинстве тканей организма человека жидкостей и других организмов. Ряд стимуляторов получают из ксантина, включая кофеин и теобромин . Вот , что интересное : в августе 2011 года был опубликован отчет, основанный на исследованиях НАСА метеоритов, обнаруженных на Земле, в которых предполагалось, что есть ксантин и связанные с ним органические молекулы, включая ДНК и РНК- компоненты аденин и гуанин ,которые были обнаружены в космическом пространстве . Производные ксантина (известные в совокупности как ксантины ) представляют собой группу алкалоидов, они обычно используются , как некие стимуляторы и как бронходилататоры , особенно при лечении симптомов астмы . В отличие от других, более сильных стимуляторов, таких как симпатомиметические амины , ксантины в основном действуют, как ингибиторы действиям аденозина, который вызывает сонливость , а также повышают некую бдительность в центральной нервной системе . Они также стимулируют дыхательный центр и используются для лечения инфантильного апноэ . Из-за широко распространенных эффектов терапевтический диапазон ксантинов является узким, что делает их всего лишь методом лечения астмы второй линии. Терапевтический уровень составляет 10-20 мкг / мл крови; признаки токсичности включают тремор, тошноту, нервозность и тахикардию / аритмию. Метилированные ксантины (метилксантины), которые включают кофеин , аминофиллин , параксантин , пентоксифиллин , теобромин и теофиллин , влияют не только на дыхательные пути, но и стимулируют сердечный ритм, силу сокращения и сердечные аритмии при высоких концентрациях. В высоких дозах они могут приводить к судорогам, устойчивым к противосудорожным препаратам.
Вернемся непосредственно к пентоксифиллину. Его основное назначение- в качестве лекарственного средства для лечения мышечной боли у людей с заболеванием периферических артерий . Это заболевание при котором происходит стеноз артерий на конечностях с развитием язв. Причины могут быть такие: курение, сахарный диабет, высокое кровяное давление, высокий холестерин. Основной причиной является атеросклероз, из других причин можно выделить- спазм артерий.
Механизм действия: Как и другие метилированные производные ксантина , пентоксифиллин является конкурентным неселективным ингибитором фосфодиэстеразы (присутсвие этого фермента означает, что неспецифические ингибиторы имеют широкий спектр действий в таких органах , как в сердце, легких и пенисе и являются одними из первых, кто находит терапевтическое применение), который повышает внутриклеточный цАМФ(циклический аденозинмонофосфат) , активирует PKA( протеинкиназу А, которая имеет несколько функций в клетке, включая регуляцию метаболизма гликогена , сахара и липидов ) , ингибирует синтез TNF и лейкотриена (лейкотриены используют липидную сигнализацию для передачи информации либо клетке, производящей их ( аутокринную сигнализацию ), либо соседним клеткам ( паракринную сигнализацию ), чтобы регулировать иммунные реакции. Производство лейкотриенов обычно сопровождается образованием гистамина и простагландинов , которые также действуют как воспалительные медиаторы.) и уменьшает воспаление и врожденный иммунитет . . Кроме того, пентоксифиллин улучшает деформируемость эритроцитов (известный как геморрологический эффект), снижает вязкость крови и уменьшает потенциал агрегации тромбоцитов и образования тромбов ( in vitro) .
Если обратиться к литературным источникам, то описаны различные показания к применению пентоксифиллина, такие как: для пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени ( стеатогепатит) , где выводы таковы, что систематические обзоры имеющихся исследований недостаточны для того, чтоб говорить об эффективности при данном заболевании . Так же есть информация о лечении пентоксифиллином эректильной дисфункции( приапизм) ,но убедительный научных данных об эффективности нет и в данном случае, все только в теории . Лечение потери слуха , но проанализировав данные также никаких убедительных данных нет.
Самое интересное, что пентоксифиллин одобрен FDA в качестве уменьшения вязкости крови у пациентов с хронической периферической артериальной болезнью для увеличения притока крови ,влияя на микроциркуляцию и усиливая оксигенацию тканей. В утвержденном документе, тем не менее, сказано, что точный способ действия пентоксифиллина и последовательность событий, приводящих к клиническому улучшению, еще предстоит определить .
Пентоксифиллин относится к очень старым препаратам. Его впервые зарегистрировали в Германии в 1972 году, а с 1984 года он стал продаваться в США. Хочется отметить, что до 1961 года в США при регистрации не надо было подтверждать эффективность , что одобренные препараты прошлого столетия были оценены по старым стандартам. На данный момент у FDA новые современные стандарты регистрации и ободрения тех или иных препаратов и медицинских изделий. А основа доказательной медицины это не вера в нее, она должна проверять, она должна доказывать по объективным критериям. И для это существуют исследования, а для того , чтоб оценить эффективность, то необходимо проанализировать и уже имеющиеся исследования.
Для этого существует очень интересный ресурс, например, Кокрейновская библиотека, где есть статья 2011 года, в которой описали обзор 23 РК исследований, в которых приняли участие 2816 участников с диагнозом окклюзия переферических артерий, что проявляется хромотой ( как раз таки то показание к применение, которое одобрило FDA в 1980 году) . Качество исследований оценивалось с использованием оценки Jadad и риска Кокрейн для исключения предвзятости, исследования сравнивались по длительности и дозе применения пентоксифиллина. Так вот, согласно проведенной оценки, выводы таковы, что была значительная гетерогенность между включенными исследованиями в отношении нескольких показателей, включая продолжительность лечения, дозу пентоксифиллина, базовую продолжительность ходьбы и характеристики пациентов, поэтому объединенный анализ был невозможным. Качество включенных исследований было низким. Существенная изменчивость в данных исследованиях между отдельными исследованиями была очень большой. В общей сложности 17 исследований, в которых сравнивали пентоксифиллин с плацебо, из которых 14 сообщили о TWD ( общая ходьба) и 11 сообщили о PFWD ( безболезненное расстояние ходьбы), разница в процентном улучшении TWD ( общей ходьбы) для пентоксифиллина по сравнению с плацебо составила от 1,2 до 155,9%, а для PFWD (безболезненное расстояние ходьбы) разница варьировалась от -33,8 % до 73,9%. Тестирование статистической значимости этих результатов было невозможно из-за отсутствия данных. Не было статистически значимой разницы в индексе плечевого давления (ABI - представляет собой отношение артериального давления на лодыжке к артериальному давлению в плече. По сравнению с давлением в руке, снижение артериального давления в ноге предполагает блок артерий из-за болезни периферических артерий . ABPI рассчитывается путем деления систолического артериального давления в ноге ( на лодыжке) на систолическое артериальное давление в руке) между группами пентоксифиллина и плацебо. Пеноксифиллин обычно хорошо переносился, это было не менее хорошо заметно. Учитывая плохое качество опубликованных исследований и большую степень гетерогенности в вмешательствах и результатах, общая польза пентоксифиллина для пациентов с прерывистой хромотой II стадии по классификации Фонтейна, остается неопределенной ( представляет собой метод , посредством которого заболевание периферических артерий клинически классифицируют. Болезнь периферической артерии может быть бессимптомной или с определенными симптомами. Классификация Фонтейна обычно не используется в повседневной клинической практике, но она полезна для исследовательских целей. ) . Статистическая значимость результатов отдельных исследований была неясной, и в разных исследованиях наблюдалась большая изменчивость эффекта пентоксифиллина. Поэтому, пентоксифиллин может назначаться при лечении прерывистой хромоты при заболевании переферических артерий все таки в качестве альтернативного лечения, предполагая другие важные меры в терапии, такие как изменение образа жизни, физические упражнения и лечение вторичных изменений в организме, что имеет более важное значение в терапии. И ответ на пентоксифиллин следует оценивать индивидуально. .
Более свежая статья 2015 года не менее интересная , где так же оценили исследования пентоксифиллина при его единственном показании, которое одобрило FDA в 1980 году-переферическом артериальном заболевании , которое сопровождается таким симптомом, как прерывистая хромота. В этом обзоре были рассмотрены все имеющиеся данные из рандомизированных контролируемых исследований эффективности пентоксифиллина для лечения прерывистой хромоты. Обзор включал 24 исследования с участием 3377 участников ( исследования включали данные до апреля 2015 года). В 17 исследованиях сравнивали пентоксифиллин с плацебо, а в остальных исследованиях сравнивали пентоксифиллин с флунаризином (одно исследование), аспирином (одно исследование), экстрактом Гингко билоба (одно исследование), гидрохлоридом нилидрина (одно исследование), простагландином E1 (два исследования) и буфмомедилом и нифедипином (одно исследование). Большие различия между включенными исследованиями были в том, как исследователи измеряли и сообщали результаты исследования, не позволяли комбинировать результаты. И этот обзор показал, что статистическая значимость результатов отдельных испытаний была неясна, исследователи наблюдали значительную разницу между исследованиями по влиянию пентоксифиллина.
Качество включенных исследований было низким и очень большая изменчивость между исследованиями была отмечена в опубликованных данных, включая продолжительность испытаний, дозы пентоксифиллина и участников , которые в испытаниях проходили тестирование на ходьбу ( дистанции безболезненные) . В большинстве включенных исследований не сообщалось о методах рандомизации или о том, как было выделено распределение лечения, не было адекватной информации, позволяющей судить о выборочной отчетности, не сообщалось также и об ослеплении оценщиков результатов. Учитывая все эти факторы, роль пентоксифиллина при прерывистой хромоте остается неопределенной, хотя это лекарство обычно хорошо переносилось участниками. Учитывая в целом плохое качество опубликованных исследований и большую степень гетерогенности, проявляемую при вмешательствах и результатах, общая польза пентоксифиллина для пациентов с прерывистой хромотой по классификации Фонтейна остается неопределенной. Выводы и тут таковы, что основываясь на общих доступных данных, в настоящее время высококачественных данных недостаточно, чтобы выявить преимущества пентоксифиллина для лечения прерывистой хромоты( читать полный текст)
В Европейском агенстве есть такая информация из отчета ( 2013 год) о препарате цилостазол, который относится к антитромботическим агентам фармакотерапевтической группы, ингибитор агрегации тромбоцитов. Цилостазол представляет собой производное дигидрохинолинона, которое ингибирует циклический аденозин монофосфат (цАМФ) фосфодиэстеразы, подавляя деградацию цАМФ и тем самым увеличивая цАМФ в тромбоцитах и кровеносных сосудах. Это приводит к ингибированию активации и агрегации тромбоцитов и предотвращает высвобожд ение протромботических воспалительных и вазоактивных веществ. То есть этот препарат также рекомендован и зарегистрирован для лечения прерывистой хромоты у пациентов с переферической артериальной болезнью IIстепени по классификации Фонтейна. Так вот этот препарат сравнивали и с пентоксифиллином , результаты были следующие: в исследовании 21-96-202 для первичной переменной эффективности цилостазол превосходил пентоксифиллин и плацебо, тогда как пентоксифиллин не отличался от плацебо. В исследовании 21-94-301 сравнение исходных данных log ACD / ACD показало, что эффект лечения составляет 6% плацебо для цилостазола и 1% по сравнению с плацебо для пентоксифиллина .
Пентоксифиллин в ветеринарии. Для начала обратимся к доступной литературе, например, к Mark G. Papich , где есть такая информация: «…большая часть использования пентоксифиллина у животных (включая дозы) основана на единичном опыте. Пеноксифиллин используется у собак для лечения некоторых дерматозов, при васкулитах, контактной аллергии, атопии, семейного дерматитомиоза собак, мультиформной эритеме. У лошадей пентоксифиллин применяли при различных состояниях, например, для подавления воспалительных цитокинов или повышения перфузии крови (кишечная ишемия, колики, сепсис, ламинит и навикулярная болезнь). Однако эффективность для лечения этих заболеваний не была показана. Хотя сообщалось о фармакокинетических исследованиях у собак и лошадей, результаты клинических исследований на животных были ограничены. Фармакокинетические исследования показывают короткий период полувыведения у собак.
Дозировка. Собаки: в дерматологии: 10 мг/кг раз в 12 часов ПO и до 15 мг/кг раз в 8 часов ПО. Семейный дерматомиозит: 25 мг/кг раз в12 ч ПО. Другие виды использования: 10-15 мг / кг каждые 8 ч ПО или 400 мг/собаку. Кошки: 1/4 таблетки 400 мг (100 мг) каждые 8-12 ч ПО. Лошади: 8,5 мг/кг каждые 8 ч ВМ или 10 мг/кг, каждые 8 ч, ПО (пероральная абсорбция непредсказуема). При респираторных заболеваниях : 36 мг/кг раз 12 ч ПО. Разломанные таблетки неприятны при введении кошкам».
В другой книге Canine и Feline Infectious Diseases , автор Jane E. Sykes , информация о пентоксифиллине такая: « …значение пентоксифиллина для лечения эндотоксемии в основном изучали у лошадей. Несмотря на значительное снижение активности TNF и IL-6 после инкубации лошадиных моноцитов пентоксифиллином в in vitro моделях, эти эффекты не наблюдались в последующем у лошадей in vivo. Положительные эффекты пентоксифиллина ограничены у лошадей при ВМ введении после заражения эндотоксином. У собак пентоксифиллин применялся для лечения различных кожных заболеваний, включая атопический дерматит, дерматомиозит и кожные васкулопатии. У кошек он использовался для лечения FIP, но в плацебо-контролируемых исследованиях пентоксифиллин не показал преимущества лечения. У собак пентоксифиллин имеет низкую и непредсказуемую пероральную биодоступность и короткий период полувыведения, поэтому его задают трехкратно».
В другой книге Elizabeth A. Carr, in Robinson's Current Therapy in Equine Medicine (Seventh Edition), 2015г есть информация о лечении синдрома системного воспалительного ответа у лошадей ( лечение сепсиса и эндотоксимии): «…благоприятное влияние пентоксифиллина оказалось ограниченным . Положительное влияние пентоксифиллина в in vivo модели эндотоксемии оказалась ограниченной. Фармакокинетические данные на лошадях показывают, что препарат быстро выводится из организма, что приводит к рекомендации его введения в виде непрерывной инфузии или частой повторной внутривенной инъекцией для поддержания терапевтического уровня препарата. Распределение препарата после перорального введения, по-видимому, зависит индивидуально от лошади и состава. В настоящее время, учитывая имеющуюся информацию, ценность пентоксифиллина в лечении лошадей с эндотоксемией, SIRS или сепсисом остается неизвестной». .
Остальные данные с различных источников говорят лишь об экспериментальном использовании пентоксифиллина у животных, научного значения эти данные не имеют.
Подведем итоги: пентоксифиллин является очень старым препаратом с узким терапевтическим показанием к применению, который был одобрен FDA в 1980 году для одного лишь показания у людей –переферическая болезнь артерий по стандартам, которые на данный момент не соответствуют современным требованиям регуляторных органов в развитом мире. Современные исследования показали, что даже при утвержденном около 40 лет назад единственном показании -переферическая болезнь артерий, пентоксифиллин не эффективен. Более исследований по эффективности при других заболеваниях- не существует, мировых рекомендаций по применению этого препарата- нет. В ветеринарии применяется эмпирически, но те данные, что есть в различных источниках, говорят о том, что эффективности его нет, рекомендуемые дозы также эмпирические, рекомендаций по его использованию в протоколах лечения нет. То есть применение трентала приравнивается к субъективной врачебной импровизации , научно не обоснованной.
