Фармакологическое действие: Гептрал - это гепатопротекторное средство, оказывает холеретическое и холекинетическое, а также некоторое антидепрессивное действие. Восполняет дефицит адеметионина и стимулирует его выработку в организме, в первую очередь в печени и мозге. Адеметионин повышает содержание глутамина в печени, цистеина и таурина в плазме; снижает содержание метионина в сыворотке крови, нормализуя метаболические реакции в печени.
Оказывает холеретическое действие, обусловленное повышением подвижности и поляризации мембран гепатоцитов вследствие стимуляции синтеза в них фосфатидилхолина. Это улучшает функцию ассоциированных с мембранами гепатоцитов транспортных систем желчных кислот и способствует выходу желчных кислот в желчевыводящую систему. Эффективен при внутридольковом варианте холестаза (нарушение синтеза и тока желчи). Способствует дезинтоксикации желчных кислот, повышает содержание в гепатоцитах конъюгированных и сульфатированных желчных кислот, что повышает их растворимость и улучшает выведение из гепатоцитов. Процесс сульфатирования желчных кислот способствует возможности их элиминации почками, облегчает прохождение через мембрану гепатоцита и выведение с желчью. Кроме этого сульфатированные желчные кислоты защищают мембраны клеток печени от токсического действия несульфатированных желчных кислот (в высоких концентрациях присутствующих в гепатоцитах при внутрипеченочном холестазе). У пациентов с диффузными заболеваниями печени (цирроз, гепатит) с синдромом внутрипеченочного холестаза снижает выраженность кожного зуда и изменений таких биохимических показателей, как уровень прямого билирубина, активность ЩФ, "печеночных" трансаминаз и др. Холеретический и гепатопротекторный эффект сохраняется до 3 мес после прекращения лечения.
Показания к применению: назначение пациентам с опиоидной наркоманией, сопровождающейся поражением печени, приводит к регрессии клинических проявлений абстиненции, улучшению функционального состояния печени и процессов микросомального окисления. Антидепрессивная активность проявляется постепенно, начиная с конца 1 нед лечения и стабилизируется в течение 2 недель лечения. Эффективен при рекуррентных эндогенной и невротической депрессиях, резистентных к амитриптилину. Обладает способностью прерывать рецидивы депрессии. Назначение при остеоартрозах уменьшает выраженность болевого синдрома, повышает синтез протеогликанов и приводит к частичной регенерации хрящевой ткани.
А теперь разберемся. Адеметионин- это такой кофермент, является физиологическим донором метильного радикала, который участвует в ферментативных реакциях трансметилирования и присутствует во всех живых организмах. S-аденозил-L-метионинат представляет собой бетаин сульфония, который представляет собой сопряженное основание S-аденозил-L-метионина, полученного депротонированием карбоксигруппы. Он играет роль метаболита. Хотя эти анаболические реакции происходят по всему организму, большая часть SAM-е вырабатывается в печени. Известно более 40 переносов метила из SAM-e в различные субстраты, такие как нуклеиновые кислоты, белки, липиды и вторичные метаболиты. Он сделан из аденозинтрифосфата (АТФ) и метионин по метионин аденозилтрансферазы. Впервые был обнаружен и описан в 1952 году в Италии.
SAM-e присутствует не только у человека и других млекопитающих. В бактериях SAM-е связан с рибосвитчем SAM, который регулирует гены, участвующие в биосинтезе метионина или цистеина. В эукариотических клетках SAM-е служит регулятором различных процессов, включая метилирование ДНК, тРНК и рРНК; иммунных реакций; аминокислотного обмена; транссульфурации. У растений SAM-е имеет решающее значение для биосинтеза этилена, важного растительного гормона и сигнальной молекулы.
Другая важная роль SAM-e заключается в биосинтезе полиаминов. Здесь SAM-е декарбоксилируется декарбоксилазой аденозилметионина с образованием S- аденозилметионинамина. Затем это соединение отдает свою н-пропиламиновую группу в биосинтезе полиаминов, таких как спермидин и спермин, из путресцина.
Данная аминокислота имеет химическуй формулу: C 15 H 22 N 6 O 5 S.
Абсорбция: S-аденозилметионин всасывается из тонкой кишки после перорального приема.
Метаболизм: приблизительно 50% S-аденозилметионина (SAMe) метаболизируется в печени. SAMe метаболизируется до S-аденозилгомоцистеина, который затем метаболизируется до гомоцистеина. Гомоцистеин может метаболизироваться в цистатионин, а затем в цистеин или в метионин. Кофактором метаболизма гомоцистеина в цистеин является витамин B6. Кофакторами метаболизма гомоцистеина в метионин являются фолиевая кислота, витамин B12 и бетаин.
А теперь давайте рассмотрим влияние SAMe в практике, так как клинические исследования превалируют над доклиническими. Так как в инструкции по применению мы сталкиваемся с таким показанием к применению, как патологии печени, то рассмотрим этот момент. Как известно, заболевание печени считается острым или хроническим в зависимости от продолжительности патологического процесса. Процесс фиброгенеза печени запускается повреждением ткани и продолжается до тех пор, пока поражение не заживет. Если повреждение сохраняется или повторяется, процесс восстановления будет продолжаться, а фиброгенез будет прогрессировать в направлении цирроза печени, липидоза, печеночной недостаточности или гепатоцеллюлярной карциномы. Гибель гепатоцитов в результате различной комбинации онкотического некроза и апоптоза является характерной особенностью большинства заболеваний печени. Коррекция основной этиологии до развития цирроза и печеночной недостаточности является главной целью лечения заболеваний печени. Однако там, где это невозможно, лечение гепатоцеллюлярного повреждения или контроль фиброгенеза предлагает такое терапевтическое лечение, которое может предотвратить прогрессирование заболевания и, учитывая, что фиброз имеет обратимый процесс, позволяет регрессировать. В настоящее время нет общепринятых антифиброзных средств, доступных вне клинических испытаний, а помимо использования N- ацетилцистеина (NAc) в лечении острой токсичности ацетаминофена (парацетамола), нет широко распространенных средств, ограничивающих гепатоцеллюлярное повреждение в рутинных условиях.
Поэтому было высказано предположение, что терапия с помощью SAMe может как облегчить повреждение печени, так и снизить развитие гепатоцеллюлярной карциномы при хронических заболеваниях печени. Но эти эффекты небыли достигнуты при приеме аденозилметионина, даже 7-кратное увеличение потребления аденозилметионина не могло значительно увеличить печеночную SAMe и могло усугубить потенциально вредное накопление метионина. Также, как главный источник метила, наличие SAMe теоретически оказывает влияние на эти процессы. Таким образом, было высказано предположение, что истощение SAMe способствует развитию внутрипеченочного холестаза путем вмешательства в деятельность насоса для выведения желчной соли (BSEP). Кроме того, гепатоцеллюлярное повреждение при холестазе часто связано с истощением глутатиона, поэтому, в теории, SAMe может помочь исправить это. Обнаружено, что у крыс, обработанных SAMe и затем после перевязывания у них желчевыводящих путей, в течение 7 дней, наблюдается меньший окислительный стресс, измеряемый по веществам, реагирующим с тиобарбитуровой кислотой (TBARS) и сниженное отношение окисленного к общему глутатиону, но вот только не удалось обнаружить каких-либо изменений в биохимическом холестазе (ALT, ALP и билирубин).
Проводился мета-анализ клинических исследований на беременных женщинах с холестазом, принимающих SAMe, но никаких убедительных доказательств эффективности SAMe не было обнаружено. .
Также есть мета-анализы исследований, где пациентов с хроническим вирусным гепатитом в анамнезе, с сопутствующим избыточным употреблением алкоголя или без него, примерно 60% из них имели цирроз печени, лечили SAMe. Выводы таковы, что исследования были плохо определены, а методология не соответствовала современным стандартам клинических испытаний. Эти исследования, не были рандомизированными и не имели контрольных групп, что не позволяет делать выводы (Curr Ther Res Clin Exp . 1999 ; 60 : 335–348).
А тут можно ознакомиться с систематическим обзором Кокрейна исследований, где лечили SAMe алкогольные заболевания печени. Так вот, выводы таковы, что эксперты не смогли найти доказательств, подтверждающих или опровергающих использование SAMe для пациентов с алкогольными заболеваниями печени. .
Проводилось исследование, в котором 123 человека с циррозом печени, вызванным воздействием алкоголя, лечили SAMe. Это исследование показало, что комбинированная конечная точка смертности/трансплантации по всем причинам снизилась с 30% в группе плацебо до 16% в группе, получавшей SAMe, однако эффект не достиг статистической значимости (p= 0,077) .
Вот еще интересное, что никакие фармакологические препараты в настоящее время не лицензированы специально для терапии стеатогепатита и до сих пор не существует таких клинических исследований, в которых рассматривалось бы эффективное применение SAMe в этом состоянии. Однако в нескольких исследованиях сообщалось об обнадеживающих результатах с использованием антиоксидантного витамина Е и, поэтому, теоретически может оказаться, что антиоксидантные эффекты SAMe посредством усиления синтеза глутатиона в печени могут обеспечить клиническую пользу .
В целом можно сказать так, что имеются убедительные доклинические доказательства того, что SAMe играет важную физиологическую роль, что SAMe может влиять на различные патофизиологические процессы, включая окислительный стресс в тканях, на функцию митохондрий, гепатоцеллюлярный апоптоз и злокачественную трансформацию. Доклинические данные свидетельствуют о том, что SAMe может иметь существенные клинические преимущества, однако было проведено очень мало крупных, высококачественных клинических испытаний, чтобы доказать или опровергнуть это в реальности. .
А теперь посмотрим на отношение к SAMe в ветеринарии.
Есть исследование ветеринарного препарата Novifit от Virbac, действующее вещество которого S-аденозилметионин: пероральное введение S-аденозилметионина оценивали, как средство для лечения возрастных умственных расстройств у собак . Для исследования были отобраны 36 собак старше 8 лет, которые проявили признаки когнитивной дисфункции в течение (минимум) 1 месяца. 17 собакам вводили 18 мг / кг S-аденозилметионина, а 19 собакам давали таблетки плацебо в течение 2 месяцев. Параллельная терапия, влияющая на поведенческие отклонения, была запрещена. В стандартизованном вопроснике, состоящем из 14 пунктов, оценивалось поведение и активность. По сравнению с группой плацебо, у собак, обработанных S-аденозилметионином наблюдалось большее улучшение активности (41,7% против 2,6% через 4 недели, 57,1% против 9,0% через 8 недель) и улучшение внимания (33,3% против 17,9% через 4 недели, 59,5% против 21,4% через 8 недель). Суммарная оценка умственных расстройств была снижена более чем на 50% у 41,2% и 15,8% собак, получавшихS-аденозилметионин и плацебо, соответственно, на 8-й неделе. Таблетки S-аденозилметионина оказались безопасными и эффективными для улучшения признаков умственных расстройств, связанных с возрастом у собак. Но, читая эту статью надо понимать, что она коммерческая, что исследование описывается конкретного препарата, то есть тут есть конфликт интересов, однозначно.
Есть одно интересное исследование о влиянии S-аденозилметионина на функцию печени, где цель была оценить влияние перорального S-аденозилметион на на клинико-патологические и печеночные эффекты, вызванные длительным приемом преднизолона у собак. . Отобрали 12 здоровых собак. После пилотного исследования (4 собаки), две группы из 4 собак получали преднизолон (2,2 мг/кг) перорально один раз в день (84 дня). Одна группа получала S-аденозилметионин (20 мг/кг/день, разделенная на 2 дозы) в течение 42 дней, а затем плацебо в течение 42 дней. Другая группа получила лечение в обратном порядке. До и во время исследования контролировались многочисленные показатели, включая сывороточную общую щелочную фосфатазу и индуцированную глюкокортикоидами активность G-ALP, концентрацию гаптоглобина сыворотки (Гаптоглобин - это белок, синтез которого осуществляется в печени; назначение этого белка, биологическая роль – связывать гемоглобин, который попадает в кровь при повреждении эритроцитов, свободный гемоглобин. При связывании гемоглобина гаптоглобином образуется комплекс гемоглобин-гаптоглобин, который поглощается клетками печени и утилизируется ими. Это физиологический процесс, в ходе которого печень возвращает организму аминокислоты глобина и железо гема), общий и окисленный глутатион (TGSH и GSSG) и вещества, реагирующие с тиобарбитуратом (TBARS) в эритроцитах и тканях печени (дни 0, 42 и 84). Образцы печени исследовали гистологически.
В итоге, плазменные концентрации S-аденозилметионина или преднизолона не влияли на совместное введение. По сравнению с исходными значениями активность щел. фосфотазы и G-ALP в сыворотке и концентрации гаптоглобина повышались, а концентрации эритроцитов GSSG и TBARS снижались при обоих методах лечения. Концентрация эритроцитов TGSH снижалась при лечении преднизолоном-плацебо. А концентрация S-аденозилметионина, по-видимому, сохраняла значения TGSH эритроцитов и не ингибировала вакуоляцию гликогена в гепатоцитах, но увеличивала концентрацию TGSH в печени и улучшала соотношение GSSG: TGSH в печени. Таким образом, у собак введение S-аденозилметионина 20 мг/кг/день может смягчить прооксидантное влияние преднизолона, но не блокировать развитие классических клинико-патологических или гистологических признаков вакуолярной гепатопатии. В другом исследовании 2013 года говорится, что доказательств не существует влияния данного вещества на функцию печени ().
Есть исследования, где SAMe сравнивали с целекоксибом для уменьшения боли при остеоартрите коленного сустава, где участие принимало 61 собак. В статье прямо сказано, что механизм действия лечения боли при остеоартритах у SAMe неизвестен. Исследования in vitro с использованием суставных хондроцитов человека показали SAMe-индуцированное увеличение синтеза протеогликанов и скорости пролиферации у кроликов. Использованные либо 600 мг, либо 1200 мг SAMe в день. Никаких конкретных объяснений для обоснования использованной дозы не было. Выводы исследования таковы, что SAMe имеет более медленное начало действия, требующее почти одного месяца лечения до достижения эффекта, подобного целекоксибу. Ингибиторы ЦОГ-2 и НПВС имеют определенное преимущество в течение первого месяца лечения. . Интересное исследование, где так и не понятно, с чего вообще взяли, что через месяц именно SAMe помог снять боль, а не боль сама произошла?! Также интересно, что был проведет метаанализ подобных исследований ( ), где сказано, что результаты доступных исследований неоднородны и не позволяют сделать четкий вывод об эффективности SAMe в управлении остеоартрита.
А вот в этом двойном- слепом исследовании SAMe при остеоартрите (Evaluation of S-Adenosyl L-Methionine in a Double-Blinded, Randomized, Placebo-Controlled, Clinical Trial for Treatment of Presumptive Osteoarthritis in the Dog – оригинал статьи прикреплен к публикации) 33 собаки с подтвержденным остеоартритом (ОА) приняли участие в исследовании, длящееся 6 недель, которых разделили на 2 группы, одна из которых получала плацебо. Уменьшения клинических признаков остеоартрита измеряли с помощью PVF, VI, гониометрии, CBPI (воздействия) и ветеринарного осмотра. Выводы этого исследования очень интересно сформулированы: «наблюдалось неожиданное и значительное снижение клинических признаков боли по всем показателям (как для группы SAMe, так и для группы плацебо), что измерялось с помощью PVF и гониометрии, хотя это могло быть связано с уменьшающимся характером ОА, а также субъективной оценкой владельцев. Но эти изменения могут быть связаны с настроением. Вполне возможно, что настроение собаки влияет на ее действия (например, больше энергии, повышение выносливости) подобно эффекту облегчения боли, что затрудняет различие между двумя источниками поведенческих изменений. В медицине человека SAMe используется в качестве антидепрессанта или средства для улучшения настроения. Поэтому, хотя SAMe не влиял на функциональные показатели, восприятие боли или ее влияния на психическое состояние могло быть изменено. К сожалению, в настоящее время нет способа определить душевное состояние собаки или отделить настроение от боли». Это очень объективное заключение.
Есть еще одно интересное исследование, где описывают использование SAMe у собаки при отравлении ацетаминофеном на примере клинического случая, где у пациента клинически были- анемия, выявлены тела Хайнца. Собаке перелили кровь, проводили внутривенные инфузии, ввели антидот. Но выводы таковы, что SAMe можно использовать, чтоб поддерживать адекватную функцию печени. (читать полный текст). То есть собака получила основное лечение, но вывод таков, что SAMe можно использовать для лечения отравления. Данная информация не корректная, во внимание браться вообще не должна.
А в этой статье рассказывают, как провели исследование на содержание S- аденозилметионина в продуктах 5 различных компаний. Количество S- аденозилметионина в каждом продукте измеряли с помощью жидкостной хроматографии высокого давления. Были отмечены различия в указанной дозе S- аденозилметионина между различными продуктами, а ведь это может оказывать глубокое влияние на исследования, в которых оцениваются различия в абсорбции S- аденозилметионина между составами продуктов, эффективность продуктов в клинических случаях или при переводе результатов исследований, в которых использовался конкретный препарат с S- аденозилметионином на результаты, полученные от продукта другого производителя. (читать полную статью).
Посмотрим, что сказано в книге Mark G. Papich: «Пищевая добавка. S-аденозилметионин служит донором метила, катализируемого метилтрансферазой. Она также является субстратом для реакции транссульфурации, в которой деметилированный SAMe метаболизируется в глутатион (GSH). Он также назначался для лечения повреждений печени, вызванных интоксикацией ацетаминофеном и другими лекарственными средствами, вызывающими гепатотоксическое окислительное лекарственное повреждение. Другая пищевая добавка силимарин, также известная как «расторопша», обладает антиоксидантными свойствами для печени и комбинируется с SAMe для лечения собак и кошек. SAMe - это диетическая добавка, широко доступная без рецепта. Потенциал составов у различных производителей может варьироваться. Не разламывайте таблетки и не разрушайте покрытие. Дозы: собакам 20 мг / кг в день, ПО или 90 мг (маленькие собаки); 225 мг (средние собаки); и 425 мг (крупные собаки). Кошкам 90 мг\животное в день, для кошек весом до 5 кг.»
Дополнительная важная информация: в связи с недостаточной доказательной базой S-аденозилметионина, он не был зарегистрирован как лекарственный препарат в США. Поэтому в США он продаётся как пищевая добавка под торговой маркой SAM-e. Также во всём мире он находится в продаже под другими торговыми марками: Gumbaral, Samyr, Adomet, Heptral и Admethionine. Но в России он считается лекарственным средством.
Недостатками S-аденозилметионина являются химическая нестабильность (малый срок хранения и постепенный распад действующего вещества), низкая биодоступность при пероральном применении и относительная дороговизна препарата. Следует отметить гораздо более высокую биодоступность препарата при парентеральном введении: она близка к 100%, в то время как биодоступность данного препарата при приёме таблеток составляет всего 5% от принятой доз.
Таким образом, S-аденозилметионин является биологической добавкой к пище, не является лекарственным средством. Никаких убедительных доказательств клинической эффективности и улучшения гистологической картины печени при лечении S-аденозилметионином – не существует. Представленные в литературе клинические исследования «доказывают» эффективность S-аденозилметионина лишь на основе улучшения самочувствия пациентов, то есть на основе субъективных параметров. В психиатрии S-аденозилметионин официально не назначается пациентам с любыми симптомами депрессии. Но у животных оценивают когнитивные функции на основе полученных субъективных данных и делают выводы об эффективности.
И еще один важный момент: в международной Анатомо-терапевтическо-химической классификации отсутствует объединение лекарственных препаратов под общим названием «гепатопротекторы». Некоторые из средств, которые традиционно называются «гепатопротекторами», могут быть условно отнесены некоторыми странами к подгруппе A05B «Препараты для лечения заболеваний печени».
